مقاومت دارويي چندگانه ( Multiple drug resistance )نسبت به داروهاي مختلف ضدسرطان يکي از مشکلات بسيار اساسي و عمده در درمان سرطان ها از جمله سرطان حاد ميلوبلاستيک خون ( شايعترين لوسمي حاد بالغان ) است.يکي از علل عمده مقاومت دارويي در اين بيماري بيان ژن MDR 1 و محصول آن يعني گليکوپروتئين Pاست که باعث پيدايش مقاومت دارويي چندگانه در سلول مي شود و به اين وسيله سلول را نسبت به اغلب داروهاي ضد سرطان با ساختمان شيميايي و عملکرد متفاوت مقاوم مي کند.
براي مقابله با اين پديده نيز از روشهاي مختلف از جمله داروهاي شيمي درماني با دوز بالا و داروهاي بلوک کننده گليکوپروتئين Pاستفاده شده که نتايج آن چندان موفقيت آميز نبوده است.
از اين رو، محققان بر آن شدند تا با يک روش اختصاصي مانع از بيان ژن مقاومت دارويي شوند.براين اساس ، دکتر فاطمه نادعلي عضو هيات علمي دانشگاه علوم پزشکي اصفهان ، تحقيقات رساله خود را بر ارائه روشي جديد براي جلوگيري از بيان ژن مقاومت دارويي در سلولهاي حاد ميلوبلاستيک خون بنا کرده است.
ما نيز گفتگويي را با وي انجام داده ايم.
بحث مقاومت دارويي يک ژن چگونه مطرح مي شود و اين مقاومت تحت چه مکانيسمي به عدم واکنش موثر عامل بيماري نسبت به دارو منجر مي شود؟
مقاومت دارويي پديده اي است که نسبت به داروهاي مختلف و در بيماري هاي گوناگون ممکن است ايجاد شود و يکي از مباحث عمده در درمان سرطان ها در دنياي امروز است.
مقاومت دارويي در اثرعوامل و مکانيزم هاي مختلفي ايجاد مي شود که هرکدام از اين مکانيزم ها سلولها را نسبت به يک داروي خاص مقاوم مي کنند؛ ولي يکي از اين مکانيزم ها بيان ژن مقاومت دارويي چندگانه است و در صورتي که در سلول بيان بيش از حد پيدا کند، باعث مقاومت سلولهاي سرطاني نسبت به اغلب داروهاي ضد سرطاني مي شود که امروزه براي بيمار مصرف مي شود، در نتيجه بيمار به درمان پاسخ نخواهد داد و مرگ وي حتمي است.
چرا تحقيقات شما به بررسي ژن مقاومت دارويي در مبتلايان به سرطان خون اختصاص پيدا کرد؟
طي 10سالي که در دانشگاه علوم پزشکي اصفهان و در مرکز خون و انکولوژي اصفهان مشغول آموزش و همچنين تشخيص بيماري هاي خوني بودم ، اين مطلب را بوضوح مشاهده مي کردم که بعضي از بيماران مبتلا به سرطان حاد ميلوبلاستيک خون در ابتداي تشخيص بيماري ، نسبت به داروهاي ضد سرطان پاسخ نمي دهند و يا اين که پس از چند دوره شيمي درماني ، سلولهاي بيمار نسبت به داروهاي متداول مقاوم مي شود و سرنوشت بيمار چيزي جز مرگ حتمي نبود.
پس با اين مشاهدات تصميم گرفتم که به اين مساله بپردازم.
آيا سلولهاي مورد مطالعه مشخصات خاصي دارند؟
سلولهاي مقاوم به دارو از نظر مشخصات ظاهري و به اصطلاح مرفولوژيک با سلولهاي حساس به دارو هيچ گونه تفاوتي ندارند، ولي بعضي مارکرهاي سطح سلولي و همچنين داخل سلولي آنها با سلولهاي حساس به دارو متفاوت است.
در تحقيقات خود از يک پليمرکاتونيک استفاده کرده ايد. مشخصات آن چيست و چگونه به جلوگيري از بيان ژن مقاومت دارويي کمک مي کند؟
اصولا درتحقيقات ژن درماني از يک وکتوريا ناقل براي انتقال توالي ژن يا اسيد نوکلئيک به داخل سلول استفاده مي شود.
اين ناقلها به 2دسته ويروسي و غير ويروسي تقسيم مي شوند و از آنجا که استفاده از ناقلهاي ويروسي شناخته شده ممکن است عوارضي هرچند نادر براي بيمار داشته باشد، امروزه تحقيقات متوجه استفاده از ناقلهاي غير ويروسي است که سر دسته آنها ليپيدهاي کاتونيک (چربي هايي که به غشائ سلولي مي چسبند) يا ليپوزوم است.
در مطالعه ما هم از اين نوع ناقل استفاده شده است و هم از يک ناقل ديگر به نام (PEI )که يک پليمرکاتونيک است و پس از اتصال اسيد نوکلئيک به آن سطح سلول مي چسبد و با پديده آندوسيتوزو ارسال مي شود و سپس توالي اسيد نوکلئيک ارسالي از آن جدا و به ملکول RNA حاصل از ژن مقاومت دارويي متصل شده و باعث تخريب آن مي شود، در نتيجه پروتئين مسوول مقاومت دارويي روي سطح سلول که اصطلاحا P- glycoprotein نام دارد، ديگر سنتز نمي شود و زماني که سلولهاي بيمار در معرض داروهاي ضد سرطان قرار مي گيرد، اين داروها به خارج از سلول پمپ نخواهد شد و دارو باعث متلاشي شدن سلولهاي سرطاني مي شود.
اصولا مقاومت هاي دارويي در انواع سرطان خون به چند دسته تقسيم مي شوند؟
سرطان هاي حاد خون به طور کلي به 2دسته لنفوبلاستيک و ميلوبلاستيک تقسيم مي شوند که نوع اول بيشتر در کودکان و نوع دوم بيشتر در بالغان شايع است و همين نوع است که بيشتر با مقاومت دارويي روبه رو است.
عواملي که باعث مقاومت دارويي در اين نوع سرطان مي شوند، متعددند ازجمله بيان ژن MRP، BCRP، BCL-2، P35، LRPو ژن.
MDR1بيان ژن MDR1يا مقاومت دارويي چندگانه از بهترين و شايع ترين اين خواص است و بيان آن در اين گونه بيماران با 20تا 70درصد تغيير گزارش شده است.
در مطالعه انجام شده به دليل اهميت اين ژن به مقابله با بيان اين ژن پرداخته شده است.
مقاومت دارويي يا به صورت ذاتي است يعني از همان ابتدا که سرطان به وجود مي آيد ژن مقاومت دارويي هم در آنها بيان مي شود و يا اين که بر اثر مصرف چند دوره داروي شيمي درماني ، مقاومت دارويي به صورت اکتسابي در آنها به وجود مي آيد که راههاي مقابله با آنها تفاوتي ندارد.
براي مقابله با واکنش هاي فوق از چه روشهايي مي توان بهره گرفت و ژن درماني چه برتري هايي نسبت به روشهاي ديگر دارد؟
براي مقابله با مقاومت دارويي تاکنون از 3روش استفاده شده است که عبارتند از:استفاده از شيمي درماني با دوز بالا که در آنها چون داروهاي سمي ضدسرطان با دوز بالا استفاده مي شود، اغلب عوارض دارو باعث مرگ ومير مي شود، بخصوص در افراد مسن و بچه ها.
استفاده از داروهاي شيميايي ازجمله Verapamil، CyclosporineA، Psc833و. Ms20اين داروها چون شيميايي هستند، عوارض متعددي دارند.
ازجمله CyclosporineAباعث سرکوب مغز استخوان مي شود و عوارض ديگر قلبي ، کبدي و غيره نيز ممکن است به همراه مصرف اين داروها ديده شود. از طرف ديگر اين داروها ممکن است در فارماکوکنيتيک داروهاي ضدسرطان تداخل کنند.
لذا مصرف آنها چندان موفقيت آميز نبوده است.
استفاده از اسيدنوکلئيک که اين روش چون داروهاي مورد استفاده از جنس ژن بدن انسان است ، عوارض داروهاي شيميايي را ندارد و از طرف ديگر بسيار اختصاصي و فقط عليه ژن مورد هدف عمل مي کند.
بنابراين از لحاظ موثر بودن نسبت به روشهاي ديگر، ارجح است.
آيا استفاده از روش اخير، عوارضي براي بيمار به همراه ندارد و در عين حال تا چه اندازه در رفع مقاومت هاي دارويي موثر خواهد بود؟
مطالعه انجام شده فعلا در مرحله آزمايشگاهي است و پس از آن بايد روي سلولهاي حيواني و سپس روي انسان در مراحل مختلف آزمايش شود تا بتوان نسبت به عوارض آن اظهارنظر کرد.
ولي از آنجايي که دارو از جنس ژن است ، تصور مي شود عوارض داروهاي قبلي را به همراه نداشته باشد.
به علاوه تاکنون داروي شناخته شده اي براي مقابله با مقاومت دارويي در سرطان به صورت اختصاصي وجود نداشته است و اين داروها در دنيا در مراحل مختلف آزمايشگاهي هستند و ما اميدواريم که بتوانيم با دنيا در اين زمينه هاي تحقيقاتي حرکت کنيم و برخي از مسائل اجرايي و اداري باعث کندي کار نشود.
