آیا نوزاد من سالم است؟ (1)

مجله سیب سبز - دکتر سارنگ یونسی*، دکتر محمد‌مهدی طاهری‌امین* و دکتر پوراندخت سعادتی**: غربالگري نوزادان در سال1960 و با ابداع تست گاتری آغاز شد. اساس این تست رشد یک باکتری خاص در محیط‌های کشت معمولی در حضور مقادیر بالای فنیل آلانین در نمونه خون نوزاد است. افزایش این ماده در خون نوزاد منجر به ایجاد بیماری فنیل کتونوری (نوعی عقب‌ماندگی ذهنی) می‌شود. تا سال‌ها، فنيل کتونوري، کم‌کاری مادرزادي تیروئید و چند بيماري محدود ديگر، تنها بيماري‌هايي بودند که در برنامه‌های غربالگري گنجانده می‌شدند.

از حدود سال2000 و با بهره‌گیری از تکنيک(MS/MS (Tandem Mass Spectrometry با استفاده از مقدار کمی نمونه شمار زيادي از اختلالات بيوشيميايي قابل شناسايي شده‌اند و از همین زمان به بعد برنامه‌هاي غربالگري به‌طور گسترده‌ای در آمريکا، استراليا و اروپا آغازشده‌اند.

در حال حاضر در کشورهاي پيشرفته، 29بيماري (که 22مورد آن بيماري‌هاي متابوليک ارثي هستند) در برنامه غربالگري نوزادان گنجانده شده‌اند. 22بيماري متابوليک ديگر نيز به‌همراه اين غربالگري اوليه قابل تشخيص هستند. بيماري‌هاي ديگري نيز کانديدای اضافه شدن به ليست بيماري‌هاي غربالگري هستند.

در سایر کشورها نیز از 5 تا 30بيماري در غربالگري نوزادان مدنظر قرار گرفته‌اند. مزاياي غربالگري گسترده نوزادان اين است که از عدم تشخیص یا تشخیص دیرهنگام بيماري‌ها اجتناب شده و از بسياري از موارد مرگ و میر يا معلوليت شديد ممانعت به عمل مي‌آید. بيماري‌هايي که از طريق غربالگري تشخيص داده مي‌شوند به سادگي و با اصلاح رژیم‌های غذایی قابل درمان و کنترل هستند.  غربالگري نوزادان در بهبود پيش‌آگهي بسياري از اختلالات متابوليک مفيد و موثر شناخته شده است. با اين وجود هنوز بر سر طيف بيماري‌هایی که باید غربالگري شود اختلاف‌نظر وجود دارد (این امر ناشي از عدم وجود آمار کافي در اين زمينه است).

برخلاف روش‌هاي رايج غربالگري، MS/MS  يک ماده واحد را اندازه نمي‌گيرد، بلکه مجموعه‌ای از متابوليت‌ها را شناسايي و تعيين مقدار مي‌کند. ارزيابي‌ها روی مقدار کمی خون که از کف پای نوزاد روی یک کاغذ صافی مخصوص گرفته می‌شود توسط سیستم MS/MS انجام شده و مي‌تواند 60-45 ماده مختلف و نسبت ميان آنها را اندازه‌گیری کرده و اطلاعات کافي جهت تشخيص حدود 60بيماري متابوليک ارائه دهد. البته تفسير اين اطلاعات بسيار پيچيده و سخت است.

پروتکل‌های غربالگری نوزادان باید سریع، مقرون به‌صرفه و قابل انجام برای تمام نوزادان در سراسر کشور باشد.

اختلالات مورد بررسی

بسیاری از مواد غذایی که وارد بدن می‌شوند باید در مسیرهایی مخصوصی سوخته شده تا بتوانند هم انرژی لازم برای فعالیت سلول‌ها را ایجاد کرده و هم مواد لازم جهت ترمیم سلولی و بافتی را تامین کنند. به این مسیرها، مسیرهای متابولیسم (سوخت و ساز) بدن گفته می‌شود که براساس ماده اولیه‌ای که از آنها تولید یا سوخته می‌شود انواع مختلفی پیدا می‌کنند. مانند مسیرهای متابولیسم قندها، پروتئین‌ها، چربی‌ها و اسیدهای نوکلئیک. در این مسیرها ترکیباتی به‌نام آنزیم وجود دارند که می‌توانند تبدیل یک ماده به ماده دیگر را سرعت ببخشند. کمبود این آنزیم‌ها می‌تواند طیف وسیعی از بیماری‌ها را در پی داشته باشد.

 بیماری‌هایی که در این غربالگری مورد تشخیص قرار می‌گیرند، عبارتند از:

-  اختلالاتی که براساس اندازه‌گیری جرم مولکولی مواد با استفاده از تکنیک MS/MS مشخص می‌شوند.

-  اختلالاتی که براساس خاصیت ایمنی مواد مشخص می‌شوند.

گروه اول اختلالات می‌تواند شامل اندازه‌گیری موادی باشد که با کمبود آنزیم در مسیرهای متابولیسمی ارتباط دارند. مانند:

1- پروفایل اسیدهای آمینه (روش اندازه‌گیری MS/MS)

1-1- اختلالات سیکل اوره

1-2- اختلالات اسیدهای آمینه

2-  پروفایل آسیل کارنیتین‌ها

(روش اندازه‌گیری MS/MS)

 2-1- اختلالات اسیدهای چرب

 2-2- اختلالات اسیدهای آلی

3- سایر اختلالات

اختلالاتی که بر مبنای واکنش‌های ایمنی مواد موردنظر بررسی می‌شوند عبارتند از: بیماری‌های فاویسم، کم‌کاری مادرزادی تیروئید، کم‌کاری مادرزادی غده فوق کلیوی، گالاکتوزومی و کمبود بیوتینیداز.

شرایط نمونه‌برداری

-  آزمایش‌های غربالگری باید بعد از 48ساعت و حداکثر یک هفته پس از تولد انجام شوند (به‌نحوی که حداقل 36ساعت از خوردن شیر نوزاد، گذشته باشد).

-  انجام تست غربالگری در روز اول تولد، قابل اطمینان نبوده و باید مجددا تکرار شود.
 

-  جمع‌آوری نمونه از نوزادی که با شیر مادر تغذیه نمی‌شود ممکن است منجر به نتایج منفی کاذب در آزمایش غربالگری شود. این امر به‌خصوص درمورد فنیل کتونوری و گالاکتوزمی اهمیت دارد. در این نوزادان نمونه‌گیری مجدد پس از تغذیه با شیر مادر ضروری است.

-  تغذیه نوزاد از طریق سرم ، نتایج آزمایش‌های غربالگری را تحت‌تاثیر قرار می‌دهد.

-  قبل از انجام آزمایش نوزاد، باید به مدت 2 تا 3 ساعت شیر نخورده باشد، رعایت این زمان در کسب نتیجه درست اهمیت دارد.

-  خونگیری از پاشنه پا نوزاد و روی کاغذ صافی مخصوص گرفته شود.

-  از نوزادان نارس (با وزن کمتر از 1500گرم) یا بیمار باید یک نمونه در روزهای سوم تا پنجم و یک نمونه نیز در یک ماهگی  (وزن بیشتر از 2کیلوگرم) یا زمان ترخیص از بیمارستان گرفته شود.

-   اگر در یک نوزاد نارس، نتیجه آزمایش غربالگری نتایج غیرطبیعی و نوزاد دارای علائم بالینی خاصی باشد، برای تایید بیماری باید بلافاصله آزمایش تکرارشود.

-  همچنین در نوزادان نارس افزایش فیزیولوژیک 17 –  هیدروکسی پروژسترون و کاهش تیروکسین ممکن است مشاهده شود.

شیوع بیماری‌ها

به‌دلیل شایع بودن ازدواج‌های فامیلی در ایران، تقریبا از هر 500 تا 600 نوزاد یکی دچار بیماری‌های متابولیک ارثی است (غیر از کم‌کاری مادرزادی تیروئید و فاویسم که شیوع بالاتری دارند) و در صورت عدم‌تشخیص به‌موقع، در آینده با عوارض شدیدی روبه‌رو خواهد شد، بنابراین به‌طور کلی باوجودی که اختلالات متابوليك مادرزادي به تنهايي بيماري‌هاي نادري هستند اما در مجموع نسبتا شايع هستند.

علائمی که مارا مشکوک به بیماری‌های متابولیک ارثی‌می‌کنند:
 

1.   خواب آلودگی
2.   ضعف و بی‌حالی
3.   استفراغ مکرر
4.   هرگونه تاخیر رشد جسمی و ذهنی
5.   افت مکرر و توجیه نشده قند خون نوزاد
6.   خوب شیر نخوردن یا امتناع از خوردن شیر
7.   عدم پاسخ به تجویز قند و کلسیم  
8.   تشنج بعد از ۲۴ساعت اول تولد
9.   استشمام بوی خاص و غیرمتعارف در ادرار و سایر ترشحات بدن
10.   رنگ خاص پوست و موی بدن (رنگ خاص بدون شباهت به والدین)
11.   بيماري بدون توضيح، شديد يا پيشرونده
12.   وخامت حال عمومي و كاهش هوشياري (به‌ويژه وقتي اين شرايط به‌دنبال استفراغ، تب يا ناشتايي بروز كند)
13.   وجود سابقه ازدواج فامیلی و نشانه‌های فوق
14.   سابقه هرگونه مرگ ناگهانی توجیه نشده در سایر فرزندان یا اقوام نزدیک بیمار

سایر اختلالات

اختلالاتی که بر مبنای واکنش‌های ایمنی مواد موردنظر بررسی می‌شوند عبارتند از: بیماری‌های فاویسم، کم‌کاری مادرزادی تیروئید، کم‌کاری مادرزادی غده فوق کلیوی، گالاکتوزومی و کمبود بیوتینیداز.

*  دکترای حرفه‌ای علوم آزمایشگاهی

**  متخصص آسیب‌شناسی بالینی و تشریحی

مجله سیب سبز - دکتر سارنگ یونسی*، دکتر محمد‌مهدی طاهری‌امین* و دکتر پوراندخت سعادتی**: در ادامه مباحث قبلی بررسی یکی از مهم‌ترین اختلالاتی که طی این فرایند مورد غربالگری قرار می‌گیرد، اختلالات چرخه تولید اوره ، می پردازیم.
اختلالات چرخه تولید اوره

گروهی از اختلالات ژنتیکی هستند که به علت نقص یا کمبود آنزیم‌های موثر در چرخه اوره ‌بروز می‌کنند. تمام بیماری‌های مذکور به‌صورت اتوزومال مغلوب به ارث (‌غیر از بیماری OTC که ژن آن روی کروموزوم‌X قراردارد) می‌رسد یعنی برای بروز بیماری یک کپی از ژن معیوب از هر والد موردنیاز است و این بیماری در دختران و پسران به یک نسبت مشاهده می‌شود. افراد مبتلا به این بیماری‌ها، برای دفع آمونیاک بدن با مشکل مواجهند.
 

شیوع تخمینی این بیماری حدود یک به 8000 است ولی این شیوع واقعی نیست، زیرا بسیاری از موارد این بیماری غیرقابل تشخیص مانده و حتی ممکن است نوزاد فوت کند بدون آنکه تشخیص قطعی برایش پیدا شده باشد. به‌طور مثال گفته می‌شود که عامل 20درصد سندرم مرگ ناگهانی نوزاد (SIDS) ناشی از اختلالات متابولیسم نوزادان، به‌ویژه اختلالات چرخه اوره است. بعضی بچه‌هایی که طیف‌های مختلف اوتیسم یا اختلالات رفتاری (مثل بیش‌فعالی همراه با جیغ و فریاد، آسیب زدن به خود و هذیان‌گویی) از خود نشان می‌دهند در‌واقع ممکن است جزء موارد تشخیص داده نشده اختلالات سیکل اوره باشند.

آمونیاک ماده‌ای به‌شدت سمی است که از تجزیه پروتئین‌ها و اسیدهای آمینه به‌وجود می‌آید به‌همین دلیل قبل از دفع به اوره تبدیل می‌شود. اوره ماده‌ای غیرسمی بوده و به‌راحتی از طریق ادرار دفع می‌شود. اگر آمونیاک به اوره تبدیل نشود، غلظت آن در خون افزایش می‌یابد و سبب وضعیتی به‌نام هایپر‌آمونمیا می‌شود.

افزایش سطح آمونیاک خون برای مدت طولانی، آسیب‌های غیرقابل برگشت مغزی، کما و درنهایت مرگ را به‌همراه خواهد داشت، بنابراین سیکل اوره باعث سم‌زدایی آمونیاک و برداشت مازاد گروه‌های آمینه ازت‌دار از بدن می‌شود. شایان ذکر است که حدود 80درصد نیتروژن تولید شده در بدن، از طریق سنتز کبدی اوره دفع می‌شود. 

در چرخه تولید اوره 5‌آنزیم دخالت دارند و نقص در هر کدام از آنها منجر به انباشته شدن آمونیاک در بدن می‌شود و 8‌بیماری مختلف را در‌بر می‌گیرد.

علائم بالینی

به‌طور کلی شروع و شدت حمله در اختلالات سیکل اوره به‌شدت متغیر بوده و به نوع جهش ژنی آنزیم مربوطه و میزان عملکرد آن در سیکل اوره بستگی دارد. در نتیجه بر مبنای نوع موتاسیون، اختلالات سیکل اوره به سه فرم شدید، متوسط و خفیف دیده می‌شوند.

فرم‌های متوسط تا خفیف بیماری در حالت نرمال مشکلی نداشته مگر اینکه وضعیت استرس‌زایی (مثل ابتلا به عفونت‌ها به‌ویژه عفونت‌های ویروسی، مصرف بیش از حد پروتئین‌ها –به‌ویژه در تعطیلات-، انجام ورزش‌های سنگین، جراحی، گرسنگی طولانی و مصرف داروهایی مانند والپوریک اسید، پردنیزولون و سایر ترکیبات کورتیکواستروئید) وجود داشته باشد که در این صورت سبب افزایش سوخت‌و‌ساز پروتئین‌ها و درنتیجه افزایش تولید آمونیاک شده و بیمار به علائم مسمومیت با آمونیاک دچار می‌شود.

زمان تولد: طبیعی

دوره نوزادی: در فرم شدید پس از یک دوره کوتاه بدون علامت، علائم سریعا پیشرونده در عرض چند روز اول زندگی (36 الی 48ساعت پس از تولد) ظاهر می‌شود که شامل خواب‌آلودگی، خوب شیر نخوردن، تنفس سریع یا کند، بی‌ثباتی درجه حرارت (به‌خصوص کاهش درجه حرارت بدن)، تشنج، آسیب مغزی، کمای عمیق، ازدست رفتن واکنش‌های طبیعی نوزادی و خونریزی داخل جمجمه (ناشی از نقص سیستم انعقادی) هستند. همه این حالت‌ها نشانه افزایش آمونیاک خون است.

دوران شیرخوارگی و کودکی: اختلال رشد جسمانی، مشکلات تغذیه‌ای، استفراغ، آسیب مغزی حمله‌ای با بروز خواب‌آلودگی، عدم تعادل و تشنج

دوران نوجوانی و بزرگسالی: بیشتر در فرم‌های متوسط و خفیف دیده می‌شود. مشکلات رفتاری، حملات عدم تشخیص موقعیت، خواب‌آلودگی، مشکلات روانی (مثل سایکوز یا روان‌پریشی، اسکیزوفرنی و دو قطبی شدن)  و آسیب مغزی راجعه که معمولا به‌دنبال مصرف پروتئین زیاد یا استرس رخ می‌دهد.

بزرگسالان مبتلا به فرم خفیف بیماری، غالبا ناشناخته باقی می‌مانند و گاهی در اورژانس بیمارستان با علائمی نظیر تلوتلو خوردن، گیجی، پرخاشگری و عدم هوشیاری مراجعه می‌کنند که با مسمومیت دارویی یا الکلی اشتباه گرفته می‌شوند.

اختلالات سيکل اوره شايع‌ترين علت افزایش شديد آمونیاک است که به‌صورت اختلالات عصبی عودکننده، پيشرونده يا مزمن ناشی از ورم مغزی، تظاهر مي‌کنند. با‌توجه به زمان کوتاه از شروع اولين علائم تا ایجاد صدمات غير‌قابل برگشت مغزي، تشخیص و درمان سريع و موثر بسیار حائز‌اهميت است. پيش‌آگهي از نظر عوارض عصبي و سايکوموتور به‌شرطي که مدت کما قبل از شروع درمان کمتر از  36‌ساعت بوده باشد، خوب است.

بحران‌های متابولیک معمولا طی دوران نوزادی، پایان دوره کودکی و دوران بلوغ ظاهر می‌شود. بین این فاصله وضعیت کودکان نسبتا خوب بوده، ولی ممکن است پیشرفت رشد جسمی آنها ضعیف باشد.

اختلالات تولید اوره

گروهی از اختلالات ژنتیکی هستند که به علت نقص یا کمبود آنزیم‌های موثر در چرخه اوره ‌بروز می‌کنند. تمام بیماری‌های مذکور به‌صورت اتوزومال مغلوب به ارث (‌غیر از بیماری OTC که ژن آن روی کروموزوم‌X قراردارد) می‌رسد یعنی برای بروز بیماری یک کپی از ژن معیوب از هر والد موردنیاز است و این بیماری در دختران و پسران به یک نسبت مشاهده می‌شود.

غربالگری نوزادان:

-  طی غربالگری بیماری‌های متابولیک در نوزادان 2 تا 7روزه با استفاده از تست MS/MS مارکرهای مربوط به اسیدهای آمینه اندازه‌گیری می‌شود.
 

-  از‌جمله مارکرهایی که طی این غربالگری اندازه‌گیری می‌شوند، می‌توان از اسیدهای آمینه آرژنین، سیترولین، آرژینوسوکسینیک اسید، اورنیتین و هموسیترولین نام برد که به‌عنوان مارکرهای اولیه غربالگری اختلالات چرخه تولید اوره محسوب می‌شوند. در صورتی که در غربالگری نتیجه تست‌های فوق بالاتر از حد نرمال باشد، باید تست MS/MS یک الی دو روز بعد با خون‌گیری مجدد،  تکرار شود. بدیهی است در صورت وجود مشکل آنزیمی میزان این مارکرها در نمونه دوم افزایش بیشتری پیدا خواهد کرد.

مارکرهای ثانویه: بعد از تایید افزایش مارکرهای اولیه طی دو مرحله نمونه‌گیری فوق، تغییرات مارکرهای ثانویه طی دو مرحله نمونه‌گیری نیز با محاسبه نسبت‌های زیر چک می‌شود:

- افزایش نسبت‌های‌آرژینوسوکسینیک اسید/آرژنین و سیترولین/آرژنین (بیشتر از 95/5)

- در‌صورت مشاهده افزایش نسبت‌های فوق و وجود این تغییرات در مارکرهای ثانویه، جواب فرد به عنوان یک جواب «خارج از محدوده نرمال» تلقی و به‌عنوان یک تست «مشکوک» از نظر اختلالات چرخه تولید اوره گزارش و انجام تست‌های تاییدی یا تشخیصی برای تایید تشخیص بیماری توصیه می‌شود.

تشخیص:

-  انجام تست  پروفایل اسیدهای آمینه پلاسما به روش HPLC: به صورت افزایش یا کاهش اسیدهای آمینه آرژنین، سیترولین، آرژینوسوکسینیک اسید، اورنیتین، گلوتامین و هموسیترولین نمودار می‌شود.

-  انجام تست  پروفایل اسیدهای آمینه  ادرار: به‌صورت افزایش دفع ادراری اسیدهای آمینه فوق مشخص می‌شود.

-  افزایش سطح آمونیاک و گاه لاکتات خون درحالی که سطح قند خون نرمال است.

-  انجام تست پروفایل اسیدهای ارگانیک در ادرار مثل اسیداروتیک ادرار

- انجام تست‌های ژنتیکی: امروزه تست‌های ژنتیکی خاصی وجود دارند (DNA tests)  که با کمک آنها می‌توان در بافت جنین یا خون فرد موردنظر مشخص کرد که آیا حامل ژن معیوبی هستند یا خیر.

درمان

-  به‌طور کلی اهداف درمان در اختلالات سیکل اوره عبارتند از:

-  اصل مهم در درمان هر هشت فرم بیماری‌های فوق، یکسان بودن فرایندهای درمان است.

-  میزان آمونیاک خون باید به کمتر از ۸۰میکرومول در لیتر برسد. کاهش آمونیاک خون اورژانسی‌ترین فاکتور آزمایشگاهی است و افزایش آن یکی از فوری‌ترین موارد در طب متابولیک است که باید با شدت و فوریت درمان شود، بنابراین برای بررسی کارایی درمان باید از اندازه‌گیری متناوب آمونیاک استفاده کرد.

-  کاهش سطح اسید اوروتیک ادرار، کاهش سطح گلوتامین خون، تنظیم سطح گلیسین و آرژنین خون تجویز مقدار مناسبی از اسیدهای آمینه ضروری به‌منظور نگه داشتن غلظت همه اسیدهای آمینه اساسی خون در محدوده طبیعی (بنابراین باید به‌طور منظم غلظت آنها پایش شود). می‌توان از مکمل‌هایی که حاوی مقادیر ویژه‌ای از اسیدهای آمینه بوده و برای بیماران فوق طراحی شده‌اند به همراه تجویز ویتامین‌ها و کلسیم استفاده کرد.

-  تجویز منبع جایگزین‌های دیگر انرژی، مثل گلوکز، توصیه می‌شود تا تولید داخلی انرژی بر اثر تجزیه پروتئین‌ها و در‌نتیجه تولید آمونیاک مهار شود.

-  تجویز داخل وریدی سدیم بنزوئات و سدیم فنیل بوتیرات به‌منظور حذف ترکیبات نیتروژن‌دار در کبد توصیه می‌شود.

-  تجویز کارگلومیک اسید که یک ترکیب بسیار موثر برای پیشگیری حاد افزایش آمونیاک در موارد ابتلای فرد به  افزایش آمونیاک تیپ I است.

-   امروزه گزارش‌هایی مبنی بر درمان کامل این بیماران از طریق پیوند کبد انجام شده است، اما این روش هنوز نیازمند بررسی‌های علمی بیشتر است.

*  دکترای حرفه‌ای علوم آزمایشگاهی

**  متخصص آسیب‌شناسی بالینی و تشریحی

مجله سیب سبز - دکتر سارنگ یونسی*، دکتر محمد‌مهدی طاهری‌امین* و دکتر پوراندخت سعادتی**: در ادامه مباحث قبلی به بررسی یکی از مهم‌ترین اختلالاتی که طی این فرایند مورد غربالگری قرار می‌گیرد، یعنی اختلالات اسیدهای آمینه می‌پردازیم.
 

اختلالات اسیدهای آمینه

- اسيدهاي آمينه واحدهاي تشکیل‌دهنده ساختمان پروتئين‌ها بوده و کارهای متنوعی را در بدن انجام می‌دهند. به‌علاوه بعد از اوره دومين جزء مهم تركيبات نيتروژن‌دار غير‌پروتئيني پلاسما محسوب می‌شوند.

- الگوی وراثتی این اختلالات، الگوی اتوزومال مغلوب است و در دختران و پسران به یک نسبت مشاهده می‌شود، به‌همین دلیل شیوع این بیماری‌ها در ازدواج‌های فامیلی بیشتر است.

- اگرچه از نظر بيولوژيك بيش از 150نوع اسیدآمینه مختلف شناخته شده‌اند ولي تنها 20نوع از آنها اجزای تشكيل دهنده مهم پروتئين‌ها در بدن هستند. 

- به‌طور کلی وقتی پس از مصرف پروتئین، ابتدا این مواد تجزیه و به واحدهای ساختمانی خود (اسیدهای آمینه) تبدیل شده و سپس در متابولیسم بدن برای ساختن پروتئین‌های مورد‌نیاز بدن مورداستفاده قرار می‌گیرد، این مسئله در فرایند رشد نوزاد بسیار اهمیت دارد. همین‌طور به‌عنوان منبع تولید انرژی هم می‌تواند مورد استفاه قرار گیرد.

- از نظر بیولوژیک، اسیدهای آمینه به دو گروه اسیدهای آمینه ضروری و غیرضروری تقسیم می‌شوند؛ اسیدهای آمینه ضروری آنهایی هستند که برخلاف گروه دیگر در بدن تولید نمی‌شوند و باید حتما از طریق غذا به بدن وارد شوند. این گروه شامل 9اسید آمینه بوده که عبارتند از: لوسین، ایزولوسین، والین، فنیل آلانین، ترئونین، متیونین، تریپتوفان و لیزین. علاوه بر اینها، اسید آمینه‌های هیستیدین برای نوزاد انسان و آرژنین برای نوزاد حیوانات ضروری محسوب می‌شوند.

- 11اسید آمینه هم از ابتدا توسط خود بدن ساخته می‌شود که به آنها اسیدهای آمینه غیرضروری می‌گویند و از ترکیبات واسطی که به‌راحتی دردسترس هستند تولید می‌شوند. این اسیدهای آمینه شامل آلانین، آرژنین، آسپارتات، سیستئین، گلوتامات، گلوتامین، گلیسین، پرولین، سرین و تیروزین است.

- در حالت نرمال مقدار پروتئین دریافتی روزانه ما خیلی بیشتر از نیاز ما بوده و در‌نتیجه درصد خیلی کمی از آن برای ساخت پروتئین‌های جدید مورداستفاده قرار می‌گیرد. به‌طور مثال کمتر از 5درصد اسید آمینه فنیل‌آلانین دریافتی از رژیم غذایی برای ساخت پروتئین‌های جدید و در‌نتیجه رشد بدن مورد استفاده قرار می‌گیرد و بقیه برای تولید اسیدهای آمینه دیگر از‌جمله تیروزین و سایر اسیدهای آمینه دخیل در فعالیت مغزی مورد‌استفاده قرار می‌گیرد.

- وقتی بدن یک نوزاد نتواند اسید آمینه‌ای را بسوزاند، این امر چندین پیامد خواهد داشت؛ اولا اسیدهای آمینه قبل از این فرایند افزایش یافته و به ترکیبات دیگری که می‌تواند توکسیک (سمی) باشد تبدیل شود و ثانیا کمبود تولید بعضی ترکیبات (حاصل از اسیدهای آمینه) به‌وجود می‌آید که به‌خصوص بعضی از آنها برای عملکرد مغز بسیار مهم و حیاتی هستند.

- بسياري از اختلالات متابوليك ارثي ناشی از افزايش اسيدهای آمينه در خون هستند. معمولا اختلال ارثي يك اسيدآمينه، مستقيما به فقدان يك آنزيم دخيل در متابوليسم يك يا چند اسيدآمينه مربوط مي‌شود به‌طوري كه پروسه تخریب آن دچار مشکل شده و درنتیجه غلظت پلاسمايي اين اسيدهاي آمينه و ميزان دفع ادراري آنها بسيار بالا مي‌رود.

- گاهی این اختلالات ناشی از ناتوانی بدن در انتقال این اسیدهای آمینه به داخل سلول‌ها هستند.

- در اين موارد غلظت اسيدهاي آمينه به‌طور مشخص سه، چهاربرابر حد طبيعي است اما ممكن است تا میزان 10برابر طبيعي نيز افزايش يابد.

- افزايش میزان اسیدهای آمینه در آمينواسيدوپاتي‌هاي خاص مثل فنيل كتونوري (PKU)، بيماري ادرار شربت افرا (MSUD) و آمينواسيدمي‌هاي خاص مثل گلوتاريك اسيداوري ديده مي‌شود. كاهش میزان اسیدهای آمینه نيز در نفريت، سندرم‌هاي نفروتيك و بيماري Hartnup  (اختلال در انتقال اسيد آمينه خنثي) ديده مي‌شود.

- به‌طور مثال در بیماری فنیل کتونوری نقص در آنزیم تبدیل‌کننده فنیل آلانین به تیروزین (فنیل آلانین هیدروکسیلاز I و II) دیده می‌شود. فنیل آلانین به‌صورت نرمال به مقدار کم در حضور یک آنزیم به‌نام ترانس آمیناز به اسید فنیل پیروویک تبدیل می‌شود. مازاد فنیل آلانین در این پروسه تبدیل به تیروزین شده و به‌راحتی از طریق کلیه‌ها دفع می‌شود. اسید فنیل پیروویک هم در متابولیسم بدن به سایر اجسام کتونی تبدیل و از طریق ادرار دفع می‌شود. فقدان آنزیم فنیل آلانین هیدروکسیلاز I، موجب بروز بیماری فنیل کتونوری کلاسیک می‌شود.

در غیاب آنزیم‌‌های فنیل آلانین هیدروکسیلاز، سطح فنیل آلانین و اسید فنیل پیروویک افزایش یافته و اثرات سمی و مخربی روی سلول‌های عصبی برجا می‌گذارد. این نوزادان در بدو تولد علائم چندانی ندارند ولی بیشتر والدین از خواب‌آلودگی یا خوب شیر نخوردن آنها شکایت دارند. در صورت عدم تشخیص و عدم درمان به‌موقع، این اختلال منجر به گرفتگی شدید عضلانی، اختلال رشد جسمی، کاهش ضریب هوشی، تشنج، تهوع، استفراغ، راش‌های پوستی شبه اگزما، تبدیل بوی عرق و ادرار به بویی شبیه بوی موش، روشن‌تر شدن رنگ پوست و مو در مقایسه با سایر اعضای خانواده می‌شود. به‌علاوه اختلالات رفتاری، بیش‌فعالی و در بچه‌های بزرگ‌تر ویرانگری نیز مشاهده می‌شود.

- 14بیماری در این گروه قرار گرفته‌اند.

علائم بالینی
 
به‌طور کلی سن شروع علائم و نوع علائم بسته به نوع بیماری بسیار متغیر است. اکثر این نوزادان در بدو تولد سالم بوده و هیچ علامتی ندارند. بعضی بچه‌ها در صورت عدم درمان، به عقب‌ماندگی جسمی و ناتوانی ذهنی دچار می‌شوند. بعضی هم علائمی نظیر خواب‌آلودگی، نق زدن، خوب شیر نخوردن، استفراغ و تحریک‌پذیری دارند. در صورت عدم درمان مشکلات شدیدتری نظیر مشکلات تنفسی، تشنج، ورم مغزی، کما و مرگ نیز رخ می‌دهد.
 

 اکثر اختلالات اسیدهای آمینه با یکسری تغییرات پاتولوژیک (مرضی) در غشاء میلین سیستم عصبی مرکزی همراه هستند که به آن Spongy Myelinopathy = SM می‌گویند. بر مبنای نوع اسید آمینه که افزایش می‌یابد اختلالات مختص هر بیماری بروز می‌کند. بوی موش در بیماری PKU، بوی کارامل سوخته یا بوی شربت افرا در بیماری MSUD و بوی کلم در بیماری تیروزینمی تیپ I از نشانه‌های کلینیکی اختصاصی اختلالات اسیدهای آمینه است. در بیماری هموسیستئینوری اختلالات‌ قلبی‌-‌عروقی، انفارکتوس مغزی، اختلالات چشمی و مشکلات یادگیری دیده می‌شود.

تشخیص:

 انجام تست  پروفایل اسیدهای آمینه پلاسما به روش HPLC: به‌صورت افزایش یا کاهش اسیدهای آمینه متیونین، گلیسین، لوسین، ایزولوسین، والین، فنیل آلانین و تیروزین نمودار می‌شود.

- انجام تست  پروفایل اسیدهای آمینه  ادرار: به‌صورت افزایش دفع ادراری اسیدهای آمینه فوق مشخص می‌شود.

- افزایش سطح کتون بادی‌ها در ادرار

- انجام پروفایل اسیدهای ارگانیک در ادرار

- اندازه‌گیری میزان بیوپترین ادرار

- اندازه‌گیری سطح آنزیم‌ها در فیبروبلاست‌ها

- در موارد مشکوک به هایپرگلایسمی غیرکتوتیک اندازه‌گیری نسبت گلایسین CSF به گلایسین پلاسما

 انجام تست‌های ژنتیکی: امروزه تست‌های ژنتیکی خاصی وجود دارند (DNA tests)  که با کمک آنها می‌توان در بافت جنین یا خون فرد مورد‌نظر مشخص کرد که آیا حامل ژن معیوبی هستند یا خیر.

درمان

هدف اصلی درمان در این بیماری‌ها موارد ذیل است:

- سعی در جلوگیری از تجمع متابولیت سمی و نیز جبران ماده متابولیکی که دچار کمبود شده است.

- خروج ماده سمی انباشته شده در بدن با روش‌هایی مانند تجویز مایعات (برای جبران کمبود شیر خوردن، افزایش جریان گردش مایعات و اطمینان از دفع موثر متابولیت‌های توکسیک)

- درمان با ویتامین‌ها (به‌عنوان کوفاکتورهای درمانی در موارد نقص و کمبود گروه‌های مرتبط و افزایش متابولیسم)

 - برای این اختلالات درمان صد‌در‌صد وجود ندارد و فقط باید سعی کرد با استفاده از رژیم‌های غذایی مخصوص، از ایجاد عوارض این بیماری‌ها تا حد ممکن پیشگیری شود.

- هدف اصلی درمان در اختلالات اسیدهای آمینه رسیدن مقدار کافی اسیدهای آمینه یا پروتئین برای حفظ فرایند رشد است ولی نباید از آن حد فراتر رود که موجب آسیب به بدن بر اثر افزایش اسیدهای آمینه شود.

- رژیم‌های غذایی در هر یک از این اختلالات به‌نحوی طراحی می‌شود که حاوی مقدار مورد‌نیاز از آن اسید آمینه خاصی است که در آن بیماری افزایش می‌یابد و در‌نتیجه از رسیدن مقدار زیاد اسید آمینه سمی به بدن جلوگیری می‌شود، به‌همین دلیل در اکثر این اختلالات از شیر‌خشک‌های مخصوصی استفاده می‌شود.

- به‌دلیل اینکه این شیرخشک‌های مخصوص درمان کاملی محسوب نمی‌شوند، باید سطح این اسیدهای آمینه، طی پروسه درمان به‌شدت تحت‌کنترل باشد. همین‌طور باید علائم عصبی ناشی از کمبود یا افزایش مواد توکسیک نیز به‌طور دائم پایش شود.

- به‌طور مثال در درمان PKU با حذف غذاهای حاوی فنیل آلانین می‌توان بیماری را مدیریت کرد. در این بیماران باید از مصرف ترکیبات شیرین‌کننده مصنوعی مثل آسپارات (L-aspartylphenylalanine) که در بسیاری از درمان‌های اطفال به‌عنوان جانشین سوکروز استفاده می‌شود، خودداری شود.

- تجویز دوز بالایی از ویتامین 6B، فولات و سایر ویتامین‌ها به بیماران مبتلا به هموسیستینوریا، سبب کاهش سطح هموسیستئین می‌شود.

غربالگری نوزادان:

- طی غربالگری بیماری‌های متابولیک در نوزادان 2 تا 7 روزه با استفاده از تست MS/MS مارکرهای مربوط به اسیدهای آمینه اندازه‌گیری می‌شود.

- از‌جمله مارکرهایی که طی این غربالگری اندازه‌گیری می‌شوند می‌توان از اسیدهای آمینه متیونین، گلیسین، لوسین، ایزولوسین، والین، فنیل آلانین و تیروزین نام برد که به‌عنوان مارکرهای اولیه غربالگری اختلالات اسیدهای آمینه محسوب می‌شوند. در صورتی که در غربالگری نتیجه تست‌های فوق بالاتر از حد نرمال باشد، باید تست MS/MS یک الی دو روز بعد با خون‌گیری مجدد،  تکرار شود. بدیهی است درصورت وجود مشکل آنزیمی میزان این مارکرها در نمونه دوم افزایش بیشتری پیدا خواهند کرد.
 

- مارکرهای ثانویه: بعد از تایید افزایش مارکرهای اولیه طی دو مرحله نمونه‌گیری فوق، تغییرات مارکرهای ثانویه طی دو مرحله نمونه‌گیری نیز محاسبه می‌شود.
مارکرهای ثانویه عبارتند از:

- نسبت فنیل آلانین/تیروزین (به‌طور نرمال کمتر از 9/1) در بیماری PKU،

- نسبت لوسین/فنیل آلانین (به‌طور نرمال کمتر از 7/4) نسبت لوسین/آلانین (به‌طور نرمال کمتر از 5/1) نسبت والین/فنیل آلانین (به‌طور نرمال کمتر از 2/5) در بیماری MSUD
 
- نسبت متیونین/فنیل آلانین (به‌طور نرمال بین 17/0 تا 2/1) در بیماری هموسیستینوری و هایپرمتیونمیا

- نسبت تیروزین/سیترولین در تیروزینمیا

- نسبت گلیسین/آلانین در هایپرگلایسینمیا غیرکتوتیک

در صورت مشاهده این تغییرات در مارکرهای ثانویه، جواب فرد به‌عنوان یک جواب «خارج از محدوده نرمال» تلقی و به‌عنوان یک تست «مشکوک» از نظر اختلالات اسیدهای آمینه گزارش و انجام تست‌های تاییدی یا تشخیصی برای تایید تشخیص بیماری توصیه می‌شود.

*  دکترای حرفه‌ای علوم آزمایشگاهی

**  متخصص آسیب‌شناسی بالینی و تشریحی

با سلام، واقعا از شما بابت مطالب علمی مفید و اطلاع رساننده تان کمال تشکر و سپاس را دارم. موفق و موید باشید

با سلام

تشکر از لطف و بزرگواری شما