این رودخانه از حوالی کوه الوند در همدان سرچشمه می‌گیرد و پس از دریافت شعبه‌هایی از ملایر، تویسرکان و نهاوند، از بستر کوهستانی باریکی می‌گذرد، و با عبور از کنار بیستون، به کرمانشاه می‌رسد. در آنجا پس از الحاق سیاه‌آب یا قره‌سو به آن و مشروب ساختن کرمانشاه، با دریافت شعبه‌هایی چون رودماهی دشت، هلیلان و کرند وارد لرستان می‌شود. رود سیمره در این استان در بستری سنگی و عمیق، در پای کبیرکوه به جریان خود ادامه می‌دهد، و پس از دریافت شعبه‌هایی مانند کشکان، زال، غزال‌رود، هرو، خرم‌آباد و …، در مسیر خود به دره‌ای عمیق و بستری تنگ وارد می‌شود، و در پل تنگ، آبشاری به ارتفاع 43 متر و عرض 3 متر تشکیل می‌دهد. این رود در ادامۀ جریان خود با عبور از استان ایلام، ضمن دریافت شعبه‌هایی چون چناره، سراب کلان، سراب زنجیره، گردو، گنجه، کلم و سیکان به سوی جلگۀ خوزستان پیش می‌رود. قسمتی از آب آن، در غرب خوزستان، به مصرف آبیاری می‌رسد و بقیه به سوی دجله جریان می‌یابد، ولی قبل از رسیدن به آن، جذب باتلاق‌های شرق دجله یا هورالعظیم می‌شود. این رودخانه در مسیر خود، از سرچشمه تا خوزستان، نام‌های مختلف به خود می‌گیرد، در قسمت علیا (بالا) به گاماساب یا گاماسیاب، در قسمت میانی به سیمره، و در قسمت سفلا (پایین) به کرخه موسوم است.

طول رود سیمره 755 کیلومتر و حوضۀ آبریز آن هورالعظیم و نام‌های محلی آن رودخانۀ ملایر، رودگاماسیاب، رود قره‌سو و رود سیمره‌اند. با توجه به اختلاف ارتفاع دشت نسبت به رود سیمره، که بالغ بر 60 متر می‌شود، استفاده از آب این رودخانه از طریق ایستگاه‌های پمپاژ امکان‌پذیر است. این رود در قدیم به اوکنی معروف بوده و گاماسب (= گاماسارود) به معنی گاومیش آب، یعنی رود بزرگ، نیز از اسامی آن بوده است.