کودکان و نوزادان و موارد کوچک اما پر اهمیت در بیماری های آنان (جامع )

مروري بر درمان کودکان مبتلا به کوتاهي قامت با علل ناشناخته

کوتاهي قامت، يکي از شايع‌ترين نگراني‌هايي است که بيماران را به مطب متخصصان اطفال، به‌ويژه متخصصان غدد اطفال مي‌کشاند. در کودکان داراي قامت کوتاه، انواعي از بيماري‌ها بايد مورد نظر قرار گيرند. با اين وجود براي تعداد زيادي از آنها تشخيص معيني وجود ندارد که بر آنها برچسب کوتاهي قامت با علل ناشناخته يا Idiopathic Short Stature (ISS) مي‌خورد...


تعريف ISS عبارت است از طول قدي که بيشتر از 2 انحراف معيار زير قد متوسط مربوط به آن سن، جنس و جمعيت باشد؛ بدون آنکه شواهدي از اختلالات سيستميک، اندوکرين، تغذيه‌اي يا کروموزومي وجود داشته باشد. کودکان مبتلا به ISS به‌ويژه داراي وزن هنگام تولد طبيعي بوده، ولي کمبود هورمون رشد دارند. تخمين زده مي‌شود 60 تا 80 درصد تمام کودکان کوتاه‌قد با 2 انحراف معيار يا پايين‌تر، با تعريف ISS هم‌خواني دارند. البته ISS بايد بر حسب معيارهاي اکسولوژيک به زير گروه‌هاي بيشتري تقسيم شود. تمايز اصلي بين کودکاني است که سابقه خانوادگي کوتاهي قد دارند و قد آنها در محدوده مورد انتظار از قد والدين مي‌باشد با کودکاني که نسبت به والدين خود کوتاه هستند. همچنين ISS بايد بر اساس وجود يا نبود تاخير سن استخواني که نشان دهنده احتمال تاخير رشد و بلوغ است، طبقه‌بندي شود.

ارزيابي يک کودک کوتاه‌قد هميشه با گرفتن يک شرح‌حال پزشکي دقيق شامل سابقه خانوادگي و پزشکي، به همراه يک معاينه فيزيکي کامل شامل خصوصيات فنوتيپي، نسبت‌هاي بدني و مرحله بلوغ آغاز مي‌شود. توجه ويژه‌اي بايد به احتمال نسبت فاميلي بين والدين و زمان بلوغ آنها و همچنين قامت بستگان درجه اول و دوم مبذول داشت. بايد سابقه تولد از نظر اختلالات رشد جنيني و مشکلات پري‌ناتال بررسي شود و اطلاعاتي درباره سابقه بيماري در گذشته، علايم بيماري مزمن، مصرف دارو، وضعيت تغذيه‌اي و تکامل اجتماعي و شناختي جمع‌آوري شوند. نمودارهاي اخير رشد کودک براي کودکان زير 5 سال و تطابق قد کودک با نمودارهاي طبيعي جامعه براي کودکان بزرگ‌تر نيز آماده شوند. معاينه فيزيکي بايد با کمي‌سازي ميزان کمبود رشد و نسبت‌ها با استفاده از دامنه بازويي، قد نشسته يا نسبت‌ قسمت‌هاي فوقاني به تحتاني، شاخص توده بدني و براي کودکان زير چهار سال با اندازه‌گيري دور سر شروع شود. بايد به دنبال خصوصيات ديس‌مورفيکي که مي‌توانند نشان‌دهنده يک تشخيص سندرمي باشند و همچنين علايم بيماري مزمن يا اندوکرينوپاتي باشيد.



درمان

در درمان کودکان ISS بايد تمايل کودک مورد توجه اصلي باشد. بايد توضيح داد که انتظار اينکه قد بلندتر لزوما با تغييرات مثبت در کيفيت زندگي همراه است، درست نيست. هدف اوليه درمان دست‌يابي به قد طبيعي در بزرگسالي است و هدف مطلوب ثانويه، رسيدن به قد طبيعي در دوران کودکي.

معيارهاي قد براي درنظر گرفتن درمان مناسب بر اساس متغيرهاي جغرافيايي و باليني متفاوت هستند. هنگام تصميم به شروع درمان، سن بايد در نظر گرفته شود. به نظر مي‌رسد که سن مطلوب براي شروع درمان 5 سالگي تا اوايل بلوغ است. از نظر رواني، پزشک بايد ميزان کوتاهي و ظرفيت تطابقي کودک را بسنجد. براي کودکي که نگران قد خود نيست، عموما درمان توصيه نمي‌شود.



استروييدهاي آنابوليک

نشان داده شده که اکساندرولون، سرعت قد را در کوتاه‌مدت افزايش مي‌دهد، ولي بر قد مورد پيش‌بيني يا اندازه‌گيري شده در بزرگسالي به ميزان قابل‌توجهي موثر نيست. تستوسترون با دوز پايين باعث تسريع کوتاه‌مدت رشد خطي با حداقل ميزان يا عدم بهبود سن استخواني مي‌شود. هر دوي اين داروها در افراد مذکر مبتلا به تاخير سرشتي در رشد و بلوغ (CDGP) به همراه کوتاهي قامت خفيف تا متوسط موثر هستند، ولي تستوسترون براي درمان پسران مبتلا به CDGP داراي پيش‌بيني قد بزرگسالي در محدوده طبيعي، مناسب‌تر است. اکساندرولون مزيت تجويز خوراکي، ولي مشکل خاصيت ضعيف اندروژنيک و خطر دراز مدت هپاتوتوکسيسيتي دارد.



IGF-I

در آمريکا، ژاپن و اروپا IGF-I براي کوتاهي قامت همراه با کمبود شديد IGF ولي با ترشح طبيعي هورمون رشد (يا عدم حساسيت به هورمون رشد) تاييد شده است. در کودکان ISS که به درمان با هورمون رشد پاسخ نمي‌دهند، درمان با IGF-I يک انتخاب تئوريک است، ولي اطلاعات کافي درباره تاثير و ايمني آن موجود نيست.




آنالوگ‌هاي GnRH


تک‌درماني با آنالوگ‌هاي GnRH (GnRHa) در هر دو جنس نشان داده که اثر کوچک و متغيري بر افزايش قد دارد و عموما توصيه نمي‌شود. نگراني‌هايي درباره آثار جانبي بالقوه GnRHa شامل اثر کوتاه‌مدت بر چگالي معدني استخواني و بر عوارض روان‌شناختي تاخير بلوغ وجود دارند. در صورت ادامه درمان با GnRHa براي حداقل سه سال، درمان ترکيبي با GnRHa و هورمون رشد مي‌تواند بالقوه مفيد باشد.



مهار کننده‌هاي آروماتاز

مهار آروماتاز مي‌تواند در حضور اندروژن‌ها موجب افزايش رشد شود، در حالي‌که پيشرفت سن استخواني به علت مهار توليد استروژن آهسته مي‌شود. افزايش قد بزرگسالي پيش‌بيني شده در افراد مذکر مبتلا به ISS نشان داده شده، ولي اطلاعاتي درباره قد آنها در بزرگسالي در دست نيست. همچنين در مورد استفاده از آن در بيماران مونث مبتلا به ISS شواهد ناکافي هستند. تاثير و ايمني دراز مدت مهارکننده‌هاي آروماتاز در بيماران مذکر مبتلا به ISS نشان داده نشده است. مطالعات در دست انجام روي درمان ترکيبي با هورمون رشد و مهار کننده‌هاي آروماتاز به مدت حداقل دو سال، کاهش در سرعت افزايش سن استخواني و افزايش قد بزرگسالي پيش‌بيني شده را نشان مي‌دهد.



درمان با هورمون رشد 

متوسط افزايش قد بزرگسالي قابل نسبت به درمان با هورمون رشد (متوسط زمان 4 تا 7 سال) در کودکان مبتلا به ISS، 5/3 تا 5/7 سانتي‌متر است. پاسخ به درمان بسيار متغير و وابسته به دوز است. نگراني‌هايي درباره اينکه دوزهاي بالاتر هورمون رشد (بيشتر از روزانه 53 ميکروگرم به ازاي هر کيلو گرم وزن بدن) ممکن است سن استخواني و شروع بلوغ را تسريع کنند، ايجاد شده، ولي در بقيه مطالعات ديده نشده است.

عوامل متعددي بر پاسخ رشد به هورمون رشد تاثير مي‌گذارند که بسياري از آنها شناخته نشده‌اند. کودکان کم‌سن‌تر يا سنگين‌‌وزن‌تر که دوزهاي بالاتري از هورمون رشد دريافت مي‌کنند و در مقايسه با قد مورد هدف، بيشتر کوتاه هستند، بهترين پاسخ رشد را به درمان دارند. قد به دست‌آمده در بزرگسالي تحت تاثير منفي سن در شروع درمان و تاثير مثبت ميانگين قد بزرگسالي، قد در شروع درمان، تاخير سن استخواني و پاسخ سال اول به درمان با هورمون رشد مي‌باشد.

اندازه‌گيري‌هاي متوالي IGF-I طي درمان با هورمون رشد براي ارزيابي تاثير، ايمني و پذيرش درمان مفيد بوده و به عنوان وسيله‌اي براي تنظيم دوزهورمون رشد توصيه شده است. در حال حاضر آزمايش بيوشيميايي رايج ديگري براي بيماران ISS تحت درمان با هورمون رشد توصيه نمي‌شود.

کودکان درمان شده با هورمون رشد بايد در فواصل زماني 3 تا 6 ماهه از نظر قد، وزن، ايجاد بلوغ و عوارض جانبي مورد پايش قرار گيرند. پايش منظم از نظر اسکوليوز، هيپرتروفي لوزه‌اي، ادم پاپي و اپي‌فيز در رفته سر فمور به صورت بخشي از معاينه فيزيکي منظم در ويزيت‌هاي پيگيري بايد انجام شود. توصيه مي‌شود بعد از يک سال، پاسخ به درمان با محاسبه انحراف معيار سرعت افزايش قد و همچنين تغيير در انحراف معيار قد ارزيابي شود. مرحله بلوغ بايد به‌طور منظم ارزيابي شده و سن استخواني براي ارزيابي مجدد پيش‌بيني قد و در نظر گرفتن مداخله به منظور تغيير سرعت بلوغ، اندازه‌گيري شود. سطوح IGF-I مي‌توانند براي تنظيم دوز هورمون رشد مفيد باشند، ولي اهميت بالا رفتن غيرطبيعي سطوح IGF-I هنوز شناخته نيست. تا به حال، هيچ موردي از افزايش گلوکز خون در بيماران مبتلا به ISS تحت درمان با هورمون رشد گزارش نشده، ولي نياز به پايش مرتب متابوليسم گلوکز مورد بحث است.

دوز هورمون رشد معمولا بر اساس وزن انتخاب و تنظيم مي‌شود. اگر پاسخ رشد ناکافي باشد، مي‌توان دوز را افزايش داد. اطلاعات قطعي درباره ايمني درازمدت دوزهاي بالاتر از 50 ميکروگرم به ازاي هر کيلوگرم وزن بدن در کودکان مبتلا به ISS در دست نيست. در حال حاضر در آمريکا، دوزهاي مورد تاييد اداره نظارت بر غذا و داروي آمريکا براي ISS 3/0 تا 37/0 ميلي‌گرم به ازاي هر کيلوگرم وزن بدن در هفته مي‌باشند.


دکتر محسن پرورش